Congrés ECTRIMS: revisió de les novetats en Esclerosi Múltiple (I)

Revisió de les novetats en esclerosi múltiple del Congrés ECTRIMS 2017, presentades a la X Reunió Post-ECTRIMS (1ª part)

 

A la reunió Post-ECTRIMS, experts nacionals en Esclerosi Múltiple (EM) es reuneixen per analitzar els principals avenços i canvis en el coneixement de l’EM, i revisar els temes més importants tractats al congrés ECTRIMS.

A continuació, s’exposen algunes de les novetats més destacables presentades en l’última reunió Post-ECTRIMS, celebrada al novembre de 2017.

 

Diagnòstic i diagnòstic diferencial

Els criteris d’esclerosi múltiple estan definits per diagnosticar a pacients amb sospita d’EM, però no s’han desenvolupat de forma específica per diferenciar l’EM d’altres malalties, amb taxes d’un 24% de casos amb diagnòstic erroni.

Els símptomes atípics són els causants del diagnòstic erroni fins a dos terços dels pacients, ja que els criteris no s’han avaluat en pacients amb presentacions atípiques.

Un altre factor a tenir en compte és que més del 50% dels pacients amb símptomes atípics presenten alteracions en la ressonància magnètica (RM).

La RM sovint és suficient per confirmar el diagnòstic, sempre que les lesions característiques acompanyin una síndrome clínica típica; però en pacients amb manifestacions atípiques, és necessari el suport d’algun test de laboratori [Taula I].

 

Nous criteris diagnòstics de l’esclerosi múltiple

La revisió dels nous criteris diagnòstics pretén simplificar i optimitzar l’ús dels criteris de McDonald de 2010, facilitar el diagnòstic precoç d’EM, preservar l’especificitat d’aquests criteris i reduir els falsos diagnòstics. La taula I exposa les principals incorporacions, les propostes que requereixen una major evidència i les futures àrees d’investigació.

En suport a aquests nous criteris diagnòstics, per tal d’augmentar la seva especificitat i evitar diagnòstics erronis, s’han afegit certes mesures als criteris de diagnòstic en EM, incloent l’anàlisi de bandes oligoclonals i criteris de disseminació en el temps.

 

Biomarcadors

La recerca de biomarcadors en EM és un dels objectius en investigació per avançar en el pronòstic i el tractament individualitzat dels pacients.

Biomarcadors de neuroinflamació i neurodegeneració identificats fins a la data en pacients amb EM [Taula II i Taula III].

 

Genètica i immunologia avançada

Per mitja de les dades genètiques de la Genome Wide Association Studies (GWAS) i de l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, s’han identificat diversos gens amb funcions en la regulació immunitària. Això implica que l’EM és una malaltia inmunomediada amb una predisposició genètica vinculada a la immunitat.

S’han identificat nous marcadors i dianes terapèutiques, com ara les cèl·lules fol·liculars Th17 i Th1, que s’observen en major i menor proporció, respectivament, en l’EM progressiva. Aquestes dades les assenyalen com un possible marcador de progressió.

Després de desmentir la creença generalitzada que la barrera hematoencefàlica (BHE) evita l’entrada de cèl·lules immunitàries al sistema nerviós central (SNC), s’ha descrit que la inflamació de la BHE precedeix al pas de les cèl·lules T activades al SNC.

D’altra banda, s’han identificat cèl·lules que tenen un paper guardià en la neuroinflamació (cèl·lules CD11c+ presentadores d’antígens), que atreuen cèl·lules T patògenes cap al SNC, reforçant la importància de les cèl·lules Th17.

 

EM progressiva i la seva relació amb la malaltia recurrent

S’ha trobat que tant els canvis en l’expressió gènica mitocondrial com la deposició de ferro i ferritina en oligodendròcits, inicien cicles que perpetuen les lesions i causen la progressió de la malaltia. Conèixer cada etapa del cicle està contribuint al diseny de fàrmacs.

 

Interaccions de l’astròcit amb d’altres cèl·lules glials i neurones en el desenvolupament de l’EM progressiva

L’astròcit és la cèl·lula més abundant del SNC i que exerceix funcions bàsiques per a aquest, com proporcionar suport a les neurones i els oligodendròcits (cèl·lules productores de mielina), o participar en la cohesió de la BHE i en la mielinització, entre d’altres.

L’astròcit activat perd la seva capacitat per promoure la supervivència neuronal i adquireix una funció neurotòxica que acaba provocant la mort neuronal i de l’oligodendròcit madur.

D’altra banda, la microglia és un grup cel·lular del SNC que, en activar-se, adquireix les característiques i funcionalitat dels macròfags.

En les lesions actives de l’EM abunda la microglia activada de tipus inflamatori, la qual intervé en la coestimulació de cèl·lules T i B, fagocitosi i presentació antigènica – i per tant en la inflamació i degeneració -, i disminueix la microglia de fenotip homeostàtic.

En conclusió, els estudis preclínics demostren que la malaltia podria controlar-se amb el desenvolupament de fàrmacs capaços de travessar la BHE i, un cop en el SNC, controlar la microglia activada i els radicals lliures, promoure la remielinització i reduir les cèl·lules T i B .

 

Atrofia cerebral a la pràctica clínica

L’atròfia cerebral en l’EM es produeix des del començament i progressa en una proporció similar en les diferents formes de la malaltia.

Les estructures més susceptibles d’atròfia precoç, com el tàlem, podrien utilitzar-se per al seguiment de la progressió de la malaltia, sent un factor predictiu d’evolució de l’escala EDSS a mig termini. No oblidar a més que el volum cerebral té relació amb el deteriorament cognitiu.

En una metaanàlisi de 13 assaigs clínics amb 13.500 pacients, en què es pretenia avaluar si l’efecte en la progressió de la discapacitat d’alguns fàrmacs – com interferó β, fingolimod, cladribina, alemtuzumab i dimetilfumarat – s’explicava pel seu efecte en l’atròfia cerebral, s’ha constatat que els canvis en el volum cerebral milloren la predicció de les noves lesions.

D’altra banda, l’atròfia medul·lar ha demostrat ser útil per monitoritzar la progressió de la discapacitat, permetent reduir el temps i costos d’estudi en un pacient.

Per tant, la mesura de l’atròfia cerebral i medul·lar pot servir per al millor seguiment de la progressió de l’EM, i fins i tot indicar la resposta a tractaments farmacològics. No obstant això, l’estudi del volum cerebral en la pràctica clínica presenta certes dificultats a causa de les variacions fisiològiques, l’adquisició de la imatge i els errors de lectura, de manera que s’hauria d’intentar optimitzar l’obtenció de mesures en atròfia.

 

Noves perspectives en neurobiologia

A la “mielinització normal”, els oligodendròcits (cèl·lules productores de mielina) mielinitzen preferentment els axons elèctricament actius; és a dir, la mielinització fisiològica és depenent de l’activitat axonal.

Per avaluar si la remielinització també és un procés dependent de l’activitat, s’està emprant en models murins l’optogenètica, una tècnica que combina mètodes òptics i genètics.

Dos estudis recents van concloure que la promoció de l’activitat neuronal indueix la proliferació i diferenciació de les cèl·lules precursores d’oligodendròcits, i confirma la preferència de la mielinització d’axons actius, sent en aquests el gruix de la mielina més gran.

 

L’estimulació cerebral pot influir en la reparació del SNC?

L’estimulació cerebral no invasiva s’ha proposat com a teràpia de rehabilitació en combinació amb la teràpia física, tot i que queden diversos aspectes per resoldre.

Es pot dur a terme mitjançant estimulació magnètica repetitiva simple o estimulació directa transcranial, tècniques que tenen efectes en la inducció de la plasticitat sinàptica, la producció de factors neurotròfics, l’expressió de gens i la modulació dels nivells de neurotransmissors.

No obstant això, les dades publicades fins ara pel que fa als seus beneficis en espasticitat, memòria de treball, fatiga i alteracions cognitives en EM no són concloents.

 

Observacions finals

La dada més rellevant dels nous criteris diagnòstics és que les bandes oligoclonals compleixen els criteris de disseminació en el temps.

Entre els principals problemes dels errors de diagnòstic de l’EM es troba la RM i els símptomes atípics. També es poden explicar per l’exclusió del líquid cefalorraquidi dins dels estudis necessaris per a un diagnòstic d’EM; no obstant això, el líquid cefalorraquidi és primordial i es reincorporarà si s’accepten els nous criteris diagnòstics.

Pel que fa als biomarcadors, possiblement la sang reemplaçarà al líquid cefalorraquidi per quantificar els nivells de la proteïna de cadena lleugera dels neurofilaments.

Sembla clar que l’atròfia és una mesura addicional a les inflamatòries per predir una resposta terapèutica. Respecte al fet de mesurar el volum cerebral global o regional, no hi ha una idea clara, encara que l’experiència fins ara és la mesura de volum cerebral global.

 


 

Font original:

Revisión de las novedades del Congreso ECTRIMS 2017, presentadas en la X Reunión Post-ECTRIMS (I), Revista Neurología