Estrategia de investigación global para la esclerosis múltiple progresiva

La  Alianza internacional para la esclerosis múltiple progresiva propone una estrategia global

La esclerosis múltiple (EM) es un desafío neurológico global creciente que afecta a 2,8 millones de personas en todo el mundo. Una gran proporción de estas personas viven con una forma recidivante (EMRR) o una forma progresiva, la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) que es progresiva desde el principio, o bien con una forma secundaria progresiva (EMSP). Sigue siendo difícil llegar a una estimación mundial precisa de la prevalencia de las formas progresivas de EM. Antes de la disponibilidad de tratamientos modificadores de la enfermedad, los estudios de historia natural de la EM estimaban que el 50% de las personas diagnosticadas con EMRR pasarían a EMSP dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico inicial y el 90% pasarían a EMSP dentro de los 25 años posteriores al diagnóstico inicial.

Además, se estima que el 15% de las personas son diagnosticadas con EMPP. En conjunto, es razonable concluir que más de un millón de personas en todo el mundo viven actualmente con una de las formas progresivas de la enfermedad.

Desde la publicación de la declaración de estrategia científica inicial de la International Progressive MS Alliance en 2012, hemos visto el logro de un hito significativo: la aprobación de los primeros tratamientos para la EM para la enfermedad progresiva, ocrelizumab (para EMPP) y siponimod (para EMSP activa). Si bien estos agentes demostraron una eficacia modesta con respecto al tiempo confirmado hasta la progresión de la discapacidad, constituyen no obstante, un comienzo esperanzador para una posible nueva era terapéutica, similar a la que se observó anteriormente en la EMRR. Además, los estudios observacionales respaldan la posibilidad de que la intervención con tratamientos modificadores de la enfermedad pueda reducir el riesgo de transición de EMRR a EMSP y mejorar los resultados de discapacidad en pacientes con EMSP activa. Juntos, estos desarrollos apuntan a la perspectiva de que las intervenciones terapéuticas pueden alterar la historia natural de la enfermedad y mejorar los resultados para aquellas personas preocupadas por desarrollar o vivir con EMSP.

A pesar de los avances positivos en el campo, persisten importantes lagunas tanto en el tratamiento como en el manejo de la enfermedad progresiva. Durante los últimos 5 años, los esfuerzos colectivos de la International Progressive MS Alliance, las organizaciones nacionales de pacientes, el gobierno y la industria, junto con investigadores y médicos, han llamado la atención sobre los desafíos de la EM progresiva. Aunque este esfuerzo ha catalizado el progreso científico, queda mucho por hacer para abordar las lagunas científicas restantes para que las personas con EM progresiva puedan tener acceso a una sólida caja de herramientas terapéuticas de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.

En este artículo, revisamos el progreso reciente, destacamos el conocimiento continuo y proponemos, en nombre de la International Progressive MS Alliance, una estrategia de investigación global para la EM progresiva.

 

EM progresiva: un desafío clínico persistente

La identificación de la aparición de la EM progresiva en un paciente individual sigue siendo un desafío clínico. Actualmente, esta determinación se realiza de forma retrospectiva utilizando una combinación de evaluaciones por parte de un médico capacitado, pero carecemos de herramientas efectivas para evaluar prospectivamente si un individuo va a pasar de una EM recurrente a una progresiva. Están surgiendo esfuerzos para aprovechar grandes bases de datos de pacientes y desarrollar herramientas algorítmicas para ayudar a los médicos. Además, los avances en nuestra comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad sugieren que en un paciente individual están presentes múltiples mecanismos patogénicos en un momento dado y que estos mecanismos se expresan clínicamente con cierta variabilidad.

Por lo tanto, en un paciente individual, el inicio de la EM progresiva muy probablemente comienza cerca de la confluencia de dos factores principales: (1) la acumulación de daño del sistema nervioso central (SNC), debido a mecanismos de enfermedad inflamatoria, combinada con (2) una acumulación de daño neuroaxonal que abruma los mecanismos compensadores existentes del SNC (Figura 1). El punto preciso en el que un paciente individual entra en una enfermedad progresiva clínicamente aparente y la velocidad de progresión variarán, dependiendo de una serie de factores moderadores. Estos incluyen sexo biológico, género, raza, comorbilidades, posiblemente factores genéticos y la utilización de tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT) junto con el proceso de envejecimiento.También hay alguna evidencia de que el inicio de la progresión no ocurre al mismo tiempo en diferentes vías y áreas del sistema nervioso central, ni apreciamos completamente cómo la inmunoterapia sostenida influye en este proceso.


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Figura 1. Vías que influyen en el desarrollo de la EM progresiva: la acumulación de discapacidad y el desarrollo de la EM progresiva probablemente refleja una combinación de factores que incluyen el daño que surge de los mecanismos de enfermedades inflamatorias, los mecanismos neurodegenerativos y el envejecimiento biológico. Es probable que estos procesos estén atenuados por mecanismos compensatorios y se reserven durante las etapas tempranas o medias de la enfermedad, pero con el tiempo estos procesos compensatorios se agotan. Los moderadores como el sexo, el género, el nivel socioeconómico y la utilización de DMT probablemente ejercen influencias positivas y negativas en la progresión y el desarrollo de la EM progresiva.

 

Progreso reciente

Mecanismos fisiopatológicos

Una mejor comprensión de los mecanismos que sustentan o moderan la progresión es fundamental para ampliar el repertorio terapéutico. Los esfuerzos recientes han revelado nuevos conocimientos importantes en aspectos de la inflamación y la neurodegeneración inmunomediadas. Se cree que en la EM hay dos tipos de inflamación. Uno se caracteriza por la invasión focal aguda de las células inmunes que da lugar a placas desmielinizadas activas en la sustancia blanca, y el otro por la formación lenta de agregados de células inmunes en espacios de tejido conectivo como como las meninges y los espacios perivasculares. Este último tipo de inflamación aumenta gradualmente con la duración de la enfermedad y la edad del paciente. Se asocia con lesiones subpiales desmielinizadas en la corteza, lesiones de expansión lenta en la sustancia blanca y neurodegeneración difusa en la sustancia blanca y gris.

El papel del sistema inmunológico innato es de interés con un enfoque particular en el control de astrocitos patológicos por microglia. Los mecanismos que sustentan la progresión van mucho más allá de la inflamación y probablemente implican la falla de los mecanismos normales de mantenimiento y reparación, que incluyen remielinización. Los mecanismos que impulsan la neurodegeneración incluyen la pérdida axonal e implican la interrelación entre la desmielinización, la patología de los astrocitos, la disfunción mitocondrial y la vulnerabilidad neuronal.

 

Herramientas: biomarcadores, modalidades de imagen, medidas funcionales

Otro desafío es la ausencia de biomarcadores que indiquen la progresión, que sean científicamente sensibles y lo suficientemente específicos como para justificar su uso en ensayos clínicos de fase II y fase III.

 

Ensayos clínicos de fármacos en investigación

Ensayos recientes de fase III en EM progresiva demostraron que ocrelizumab en PPMS y siponimod en SPMS redujeron modestamente el riesgo de progresión confirmada de la discapacidad, mientras que los ensayos de vitamina B soluble en agua, biotina, en EMPP  y EMSP, y natalizumab en EMPP y fingolimod en EMPP, fueron inequívocamente negativas. Sin embargo, si queremos tener un impacto importante en la progresión, necesitamos desarrollar agentes que proporcionen neuroprotección y / o estimulen la reparación, y aquí el panorama es menos claro. Ha habido varios ensayos de fase II de supuestos agentes neuroprotectores. El innovador ensayo MS-SMART de múltiples brazos evaluó tres agentes, amilorida, fluoxetina y riluzol, pero no mostró ningún beneficio de ninguna de las terapias. Un estudio anterior de fluoxetina también fue negativo. Sin embargo, un estudio reciente de ibudilast mostró resultados positivos en varios resultados de imagen. Muy recientemente, masitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa oral que ataca selectivamente a los mastocitos. Dada la considerable deserción asociada con el desarrollo de fármacos, sería deseable realizar más ensayos, pero, no obstante, esto es un buen augurio para el futuro (Figura 2).

 


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Rehabilitación y manejo de síntomas

La evaluación de intervenciones en los campos del tratamiento sintomático y la rehabilitación en la EM progresiva sigue siendo un desafío importante. Las personas con EM progresiva buscan enfoques rápidamente traducibles para tratar su enfermedad ahora, mientras se desarrollan los tratamientos modificadores de la enfermedad a más largo plazo. Afortunadamente, se han realizado estudios bien elaborados que demuestran, por ejemplo, los beneficios para la función motora de un programa de bipedestación muy práctico; junto con estudios cuidadosos que examinan los beneficios del ejercicio sobre la fatiga y la cognición.

Entender la progresión

Un desafío fundamental en la EM progresiva es la falta de comprensión continua de los mecanismos que inician y perpetúan la progresión de la enfermedad. Se requerirá una exploración continua de los mecanismos fundamentales de la enfermedad, utilizando sistemas computacionales, modelos animales y estudios en humanos. Este trabajo se vería estimulado por el establecimiento de plataformas sólidas para compartir datos que aprovechen el aprendizaje automático y las herramientas de inteligencia artificial relacionadas para desarrollar nuevos conocimientos sobre las vías biológicas que contribuyen a la enfermedad progresiva.

 

Acelerar los ensayos clínicos

El diseño del estudio es una consideración fundamental para acelerar los ensayos clínicos de tratamientos progresivos para la EM. El paradigma actual de los ensayos clínicos de dos brazos, aunque en gran medida razonable para los agentes de la EM recidivante, plantea desafíos importantes para los ensayos de EM progresiva, dado el gran número de pacientes que deben inscribirse y la larga duración necesaria para determinar un efecto clínico, utilizando los resultados clínicos convencionales. medidas (por ejemplo, escala ampliada del estado de discapacidad).

Otra barrera crítica es la falta de un biomarcador validado o una medida de resultado que permita ensayos clínicos de fase 2 más cortos. El desarrollo de tratamientos para las formas recurrentes de EM se revolucionó con la adopción de la reducción de las lesiones que realzan con gadolinio como medida de prueba de concepto en los ensayos de fase 2. En la EM progresiva se necesitan herramientas igualmente poderosas. Las medidas de imágenes volumétricas, como la atrofia total del cerebro o el porcentaje de cambio volumétrico del volumen cerebral de la resonancia magnética, se están utilizando en ensayos clínicos, pero requieren estudios prolongados, por lo general de 96 semanas, para detectar cambios mensurables. Estos plazos tan prolongados en comparación con los intervalos más cortos requeridos en los ensayos con recaídas (por lo general, 24 semanas para un ensayo que mide la reducción de las lesiones que realzan con gadolinio) representan un desafío significativo para los investigadores y las empresas que buscan trasladar los agentes a ensayos de fase 3 en la EM progresiva.

Finalmente, el desafío continuo de la clasificación fenotípica de la enfermedad continúa impactando los ensayos clínicos de agentes para la EM progresiva. La coordinación entre las autoridades reguladoras y la comunidad de pacientes y médicos con EM, en relación con los fenotipos de la enfermedad, es esencial si queremos evitar una complejidad y confusión indebidas en el reclutamiento de pacientes, diseño y aprobaciones posteriores del tratamiento.

 

Mejorando el bienestar

El aspecto final es mejorar el bienestar de las personas con EM progresiva. Desafortunadamente, esta área sigue siendo poco abordada con considerables lagunas en el desarrollo de nuevas intervenciones de rehabilitación y sintomáticas que pueden mejorar significativamente la calidad de vida de las personas con EM progresiva. Sin embargo, existe una gran cantidad de posibles objetivos de intervención en los dominios de la salud física y cognitiva, el bienestar emocional, el apoyo social y las comorbilidades (Figura 3).

 


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Figura 3. Metas de intervención de calidad de vida. Los posibles objetivos de las intervenciones de calidad de vida en la EM progresiva abarcan varios dominios interrelacionados. Mientras que algunos están directamente asociados con mecanismos de enfermedad (por ejemplo, cognición, dolor), otros están asociados con otras indicaciones de enfermedad (por ejemplo, hipertensión) o mecanismos de apoyo social (por ejemplo, proveedores de atención, vivienda) que afectan la calidad de vida.

 

Pasos críticos para el futuro

La investigación y el progreso clínico, junto con el perfil elevado de la EM progresiva, durante los últimos 5 años son motivo de esperanza. Los ensayos clínicos de tratamientos aprobados para la EM progresiva, así como aquellos con resultados negativos, brindan información y experiencia valiosas para el diseño y la realización de ensayos futuros. Además, existe una creciente apreciación de la importancia de las intervenciones de calidad de vida para permitir que los pacientes con EM progresiva participen plenamente en la sociedad y lleven una vida plena y productiva. Si bien persisten desafíos importantes, existen oportunidades de impacto siempre que la comunidad dé prioridad a los esfuerzos para comprender la progresión, acelerar los ensayos clínicos y mejorar el bienestar de las personas con EM progresiva.

Todas las partes (personas afectadas por la EM progresiva, grupos de pacientes, financiadores, academia, industria, autoridades reguladoras) tienen un papel que desempeñar e idealmente deberían participar, coordinarse y alentarse a trabajar juntas (Figura 4).

 


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Por último, se deben realizar grandes esfuerzos para garantizar la traslación de los conocimientos y la implementación de las intervenciones por parte de los sistemas de salud y los médicos.

 

Conclusión

Atender las necesidades de las personas con EM progresiva sigue siendo un desafío central para la comunidad de EM. Si bien ha habido un progreso considerable en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la EMP, queda mucho por comprender.

Además, la aparición de tratamientos modestamente eficaces para las formas progresivas de la enfermedad, si bien es una fuente de esperanza, es solo el comienzo. Los esfuerzos continuos y coordinados de la comunidad científica, clínica y de defensa del paciente mundial serán fundamentales para garantizar un progreso sostenido hacia un futuro en el que menos personas se vean afectadas por la EM progresiva y donde las personas con EM progresiva tengan acceso a un conjunto de tratamientos integrales y efectivos.

La International Progressive MS Alliance y sus organizaciones miembros confirman su compromiso de invertir en la estrategia de investigación propuesta y hacen un llamamiento a la comunidad de investigación global para que se una a estos esfuerzos colectivos para encontrar soluciones y brindar esperanza a los afectados por la EM progresiva.

 

 

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