Congreso ECTRIMS: revisión de las novedades en Esclerosis Múltiple (I)

Revisión de las novedades en esclerosis múltiple del Congreso ECTRIMS 2017, presentadas en la X Reunión Post-ECTRIMS (1ª parte)

 

En la reunión Post-ECTRIMS, expertos nacionales en Esclerosis Múltiple (EM) se reúnen para analizar los principales avances y cambios en el entendimiento de la EM, y revisar los temas más importantes tratados en el congreso ECTRIMS.

A continuación, se exponen algunas de las novedades más destacables presentadas en la última reunión Post-ECTRIMS, celebrada en noviembre de 2017.

 

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Los criterios de esclerosis múltiple están definidos para diagnosticar a pacientes con sospecha de EM, pero no se han desarrollado de forma específica para diferenciar la EM de otras enfermedades, con tasas de un 24% de casos con diagnóstico erróneo.

Los síntomas atípicos son los causantes del diagnóstico erróneo hasta en dos tercios de los pacientes, ya que los criterios no se han evaluado en pacientes con presentaciones atípicas.

Otro factor a tener en cuenta es que más del 50% de los pacientes con síntomas atípicos presentan alteraciones en la resonancia magnética (RM).

La RM a menudo es suficiente para confirmar el diagnóstico, siempre y cuando las lesiones características acompañen a un síndrome clínico típico; pero en pacientes con manifestaciones atípicas, es necesario el apoyo de algún test de laboratorio [Tabla I].

 

Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple

La revisión de los nuevos criterios diagnósticos pretende simplificar y optimizar el uso de los criterios de McDonald de 2010, facilitar el diagnóstico precoz de EM, preservar la especificidad de estos criterios y reducir los falsos diagnósticos. La tabla I expone las principales incorporaciones, las propuestas que requieren una mayor evidencia y las futuras áreas de investigación.

En apoyo a estos nuevos criterios diagnósticos, con el fin de aumentar su especificidad y evitar diagnósticos erróneos, se han añadido ciertas medidas a los criterios de diagnóstico en EM, incluyendo el análisis de bandas oligoclonales y criterios de diseminación en el tiempo.

 

Biomarcadores

La búsqueda de biomarcadores en EM es uno de los objetivos en investigación para avanzar en el pronóstico y el tratamiento individualizado de los pacientes.

Biomarcadores de neuroinflamación y neurodegeneración identificados hasta la fecha en pacientes con EM [Tabla II y Tabla III].

 

Genética e inmunología avanzada

A través de los datos genéticos de Genome Wide Association Studies (GWAS) y de International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, se han identificado varios genes con funciones en la regulación inmunitaria. Esto implica que la EM es una enfermedad inmunomediada con una predisposición genética vinculada a la inmunidad.

Se han identificado nuevos marcadores y dianas terapéuticas, como por ejemplo las células foliculares Th17 y Th1, que se observan en mayor y menor proporción, respectivamente, en la EM progresiva. Estos datos las señalan como un posible marcador de progresión.

Tras desmentirse la creencia generalizada de que la barrera hematoencefálica (BHE) evita la entrada de células inmunitarias al sistema nervioso central (SNC), se ha descrito que la inflamación de la BHE precede al paso de las células T activadas al SNC.

Por otra parte, se han identificado células que tienen un papel guardián en la neuroinflamación (células CD11c+ presentadoras de antígenos), que atraen células T patógenas hacia el SNC, reforzando la importancia de las células Th17.

 

EM progresiva y su relación con la enfermedad recurrente

Se ha encontrado que tanto cambios en expresión génica mitocondrial como la deposición de hierro y ferritina en oligodendrocitos, inician ciclos que perpetúan las lesiones y causan la progresión de la enfermedad. Conocer cada etapa del ciclo está contribuyendo al diseño de fármacos.

 

Interacciones del astrocito con otras células gliales y neuronas en el desarrollo de la EM progresiva

El astrocito es la célula más abundante del SNC y que desempeña funciones básicas para éste, como proporcionar soporte a las neuronas y los oligodendrocitos (células productoras de mielina), o participar en la cohesión de la BHE y en la mielinización, entre otras.

El astrocito activado pierde su capacidad para promover la supervivencia neuronal y adquiere una función neurotóxica que acaba provocando la muerte neuronal y del oligodendrocito maduro.

Por otro lado, la microglía es un grupo celular del SNC que, al activarse, adquiere las características y funcionalidad de los macrófagos.

En las lesiones activas de la EM abunda la microglía activada de tipo inflamatorio, el cual interviene en la coestimulación de células T y B, fagocitosis y presentación antigénica – y por consiguiente en la inflamación y degeneración -, y disminuye la microglía de fenotipo homeostático.

En conclusión, los estudios preclínicos demuestran que la enfermedad podría controlarse con el desarrollo de fármacos capaces de atravesar la BHE y, una vez en el SNC, controlar la microglía activada y los radicales libres, promover la remielinización y reducir las células T y B.

 

Atrofia cerebral en la práctica clínica

La atrofia cerebral ocurre en la EM desde el comienzo y progresa en una proporción similar en las distintas formas de la enfermedad.

Las estructuras más susceptibles de atrofia precoz, como el tálamo, podrían utilizarse para el seguimiento de la progresión de la enfermedad, siendo un factor predictivo de evolución de la escala EDSS a medio plazo. No olvidar además que el volumen cerebral guarda relación con el deterioro cognitivo.

En un metaanálisis de 13 ensayos clínicos con 13.500 pacientes, en qué se pretendía evaluar si el efecto en la progresión de la discapacidad de algunos fármacos – como interferón β, fingolimod, cladribina, alemtuzumab y dimetilfumarato – se explicaba por su efecto en la atrofia cerebral, se ha constatado que los cambios en el volumen cerebral mejoran la predicción de las nuevas lesiones.

Por otro lado, la atrofia medular ha demostrado ser útil para monitorizar la progresión de la discapacidad, permitiendo reducir el tiempo y costes de estudio en un paciente.

Por tanto, la medida de la atrofia cerebral y medular puede servir para el mejor seguimiento de la progresión de la EM, e incluso indicar la respuesta a tratamientos farmacológicos. Sin embargo, el estudio del volumen cerebral en la práctica clínica presenta ciertas dificultades debido a variaciones fisiológicas, adquisición de la imagen y errores de lectura, por lo que se debería intentar optimizar la obtención de medidas en atrofia.

 

Nuevas perspectivas en neurobiología

En la “mielinización normal”, los oligodendrocitos (células productoras de mielina) mielinizan preferentemente los axones eléctricamente activos; es decir, la mielinización fisiológica es dependiente de la actividad axonal.

Para evaluar si la remielinización también es un proceso dependiente de la actividad, se está empleando en modelos murinos la optogenética, una técnica que combina métodos ópticos y genéticos.

Dos estudios recientes conluyeron que la promoción de la actividad neuronal induce la proliferación y diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos, y confirma la preferencia en la mielinización de axones activos, siendo en estos el grosor de la mielina mayor.

 

¿Puede la estimulación cerebral influir en la reparación del SNC?

La estimulación cerebral no invasiva se ha propuesto como terapia de rehabilitación en combinación con la terapia física, aunque quedan varios aspectos por resolver.

Puede llevarse a cabo mediante estimulación magnética repetitiva simple o estimulación directa transcraneal, técnicas que tienen efectos en la inducción de plasticidad sináptica, la producción de factores neurotróficos, la expresión de genes y la modulación de los niveles de neurotransmisores.

Sin embargo, los datos publicados hasta ahora en cuanto a sus beneficios en espasticidad, memoria de trabajo, fatiga y alteraciones cognitivas en EM no son concluyentes.

 

Observaciones finales

El dato más relevante de los nuevos criterios diagnósticos es que las bandas oligoclonales cumplen los criterios de diseminación en el tiempo.

Entre los principales problemas de los errores de diagnóstico de la EM se encuentra la RM y los síntomas atípicos. También se pueden explicar por la exclusión del líquido cefalorraquídeo dentro de los estudios necesarios para un diagnóstico de EM; no obstante, éste es primordial y se reincorporará si se aceptan los nuevos criterios diagnósticos.

Respecto a los biomarcadores, posiblemente, la sangre reemplazará al líquido cefalorraquídeo para cuantificar los niveles de la proteína de cadena ligera de los neurofilamentos.

Parece claro que la atrofia es una medida adicional a las inflamatorias para predecir una respuesta terapéutica. Respecto al hecho de medir el volumen cerebral global o regional, no hay una idea clara, aunque la experiencia hasta ahora es la medida de volumen cerebral global.

 


 

Fuente original:

Revisión de las novedades del Congreso ECTRIMS 2017, presentadas en la X Reunión Post-ECTRIMS (I), Revista Neurología