Nuevas variantes genéticas vinculadas a un curso agresivo o benigno de la esclerosis múltiple

Un estudio desvela el papel que juegan las variantes genéticas de tres genes en la variabilidad del curso de la esclerosis múltiple

 

El «Estudio de secuenciación del exoma en pacientes con esclerosis múltiple revela variantes asociadas con el curso de la enfermedad», dirigido por investigadores del Hospital Universitari Vall d’Hebron/Universitat Autònoma de Barcelona y publicado en la revista Journal of Neuroinflammation, revela variantes genéticas de los genes CPXM2, IGSF9B y NLRP9 que tienen el potencial de modular el curso de la esclerosis múltiple (EM), y que podrían ser utilizadas como biomarcadores para identificar los casos de EM agresiva o benigna.

Hasta la fecha, varios estudios de asociación genética han dado a conocer numerosos genes de riesgo para la esclerosis múltiple, incluida la variante genética HLA-DRB1*15:01, considerada el factor de riesgo genético más alto para la EM que se conoce.

Sin embargo, poco se sabe sobre los genes que influyen en el curso de la enfermedad. La forma en que evoluciona la esclerosis múltiple varía considerablemente en función del paciente y con el transcurso del tiempo. Algunas personas pueden experimentar episodios de recaída seguidos de períodos de remisión, mientras que otras un empeoramiento progresivo de la enfermedad. Además, en los casos más agresivos, los síntomas de la enfermedad se agravan notablemente en unos pocos años, mientras que en los casos de EM considerados benignos, los síntomas empeoran a un ritmo más lento.

La causa subyacente de esta variabilidad es desconocida, pero existe evidencia científica que sugiere que ciertas variantes genéticas pueden jugar un papel importante.

 

Para abordar esta cuestión, el equipo de investigación realizó un estudio de secuenciación de ADN para identificar genes específicamente asociados con el curso de la enfermedad. Primero, secuenciaron todos los genes codificantes de proteínas (secuenciación del exoma) de un grupo de 20 pacientes con EM, 10 de los cuales tenían un curso de enfermedad clasificado como agresivo y 10 como benigno.

La EM benigna se definió con una puntuación en la «Escala Expandida del Estado de Discapacidad» (EDSS, por sus siglas en inglés) igual o inferior a 3, en el transcurso de 15 o más años desde el inicio de la enfermedad, y por no haber recibido nunca tratamiento para la esclerosis múltiple. La EM agresiva se determinó con una puntuación EDSS igual o superior a 6 durante los primeros cinco años de la enfermedad, independientemente de haber recibido tratamiento.

Partiendo de estas premisas, los investigadores identificaron una lista de 16 variantes genéticas, llamadas polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés), potencialmente asociados con manifestaciones de la enfermedad más agresivas o benignas.

Para validar la asociación de estas variantes genéticas con el curso de la enfermedad, se evaluaron en dos grupos independientes de pacientes con EM: el primero con 194 pacientes, 107 con síntomas benignos y 87 con síntomas agresivos; el segundo con 257 pacientes, de los cuales 224 tenían síntomas benignos y 33 agresivos.

 

A partir de estos estudios, se validaron dos variantes genéticas asociadas al curso de la esclerosis múltiple la rs28469012 y la rs10894768. La primera se encuentra en el gen CPXM2 (carboxipeptidasa X, familia M14, miembro 2) y se asoció con un curso de enfermedad agresivo. La segunda corresponde al gen IGSF9B (miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas 9B) y se vinculó con una manifestación benigna de la EM.

Además, otra variación genética llamada rs10423927, que se encuentra en el gen NLRP9 (dominio pirina de la familia NLR), mostró una tendencia (estadísticamente no significativa) a asociarse a un curso benigno de la EM.

 

Para explorar si estas variantes genéticas podrían desempeñar funciones específicas en la formación de lesiones en el sistema nervioso central (SNC; médula espinal y encéfalo), los investigadores estudiaron la expresión de las proteínas correspondientes a los tres genes en el tejido cerebral de los pacientes.

Específicamente, observaron la expresión de las proteínas IGSF9B, CPXM2 y NLRP9 en lesiones crónicas activas de muestras de cerebro de cuatro pacientes con EM.

Las proteínas IGSF9B estaban presentes en los astrocitos (células en forma de estrella que proporcionan nutrientes, soporte y protección al sistema nervioso central) y macrófagos / células microgliales, un tipo de célula inmune presente en el cerebro y la médula espinal. Mientras que las proteínas CPXM2 y NLRP9 estaban restringidas a macrófagos cerebrales / microglia.

Se sabe que los genes IGSF9B y CPXM2 desempeñan un papel en la integridad de las sinapsis (o espacio de comunicación entre las neuronas), lo que apoya la necesidad de estudios adicionales «para explorar a nivel del SNC las posibles consecuencias funcionales de los polimorfismos descritos asociados al curso de la EM», escribieron los investigadores.

Llegaron a la conclusión de que «las variantes genéticas ubicadas en CPXM2, IGSF9B y NLRP9 tienen el potencial de modular el curso de la enfermedad en pacientes con EM». Además, el equipo investigador cree que estas variantes genéticas «pueden ser usadas como biomarcadores de actividad de la enfermedad para identificar a los pacientes con cursos divergentes de la enfermedad».

 


 

Fuente de información original: New Genetic Variants Linked to Aggressive or Benign MS Disease Course, Study Shows_MS News Today

Noticia relacionada: Se ha demostrado que los genes influyen en el desarrollo de la enfermedad en la EM, MS International Federation

Información adicional: Terapia génica para la Esclerosis Múltiple