Noves variants genètiques vinculades a un curs agressiu o benigne de l’esclerosi múltiple

Un estudi revela el paper que juguen les variants genètiques de tres gens en la variabilitat del curs de l’esclerosi múltiple

 

L’ “Estudi de seqüenciació de l’exoma en pacients amb esclerosi múltiple revela variants associades amb el curs de la malaltia”, dirigit per investigadors de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron/Universitat Autònoma de Barcelona i publicat a la revista Journal of Neuroinflammation, revela variants genètiques dels gens CPXM2, IGSF9B i NLRP9 que tenen el potencial de modular el curs de l’esclerosi múltiple (EM), i que podrien ser utilitzades com a biomarcadors per identificar els casos d’EM agressiva o benigna.

Fins al dia d’avui, diversos estudis d’associació genètica han donar a conèixer nombrosos gens de risc per a l’esclerosi múltiple, inclosa la variant genètica HLA-DRB1*15:01, considerada el factor de risc genètic més alt per a l’EM que es coneix.

No obstant això, poc se sap sobre els gens que influeixen en el curs de la malaltia. La forma en què evoluciona l’esclerosi múltiple varia considerablement en funció del pacient i amb el transcurs del temps. Algunes persones poden experimentar episodis de recaiguda seguits de períodes de remissió, mentre que d’altres pateixen un empitjorament progressiu de la malaltia. A més, en els casos més agressius, els símptomes de la malaltia s’agreugen notablement en uns pocs anys, mentre que en els casos d’EM considerats benignes, els símptomes empitjoren a un ritme més lent.

La causa subjacent d’aquesta variabilitat és desconeguda, però hi ha evidència científica que suggereix que certes variants genètiques poden jugar un paper important.

 

Per abordar aquesta qüestió, l’equip de recerca va realitzar un estudi de seqüenciació d’ADN per identificar gens específicament associats amb el curs de la malaltia. Primer, van seqüenciar tots els gens codificants de proteïnes (seqüenciació de l’exoma) d’un grup de 20 pacients amb EM, 10 dels quals tenien un curs de malaltia classificat com agressiu i 10 com benigne.

L’EM benigna es va definir amb una puntuació en l’ “Escala Expandida de l’Estat de Discapacitat” (EDSS, per les seves sigles en anglès) igual o inferior a 3, en el transcurs de 15 o més anys des de l’inici de la malaltia, i per no haver rebut mai tractament per l’esclerosi mútiple. L’EM agressiva es va determinar amb una puntuació EDSS igual o superior a 6 durant els primers cinc anys de la malaltia, independentment d’haver rebut tractament.

Partint d’aquestes premisses, els investigadors van identificar una llista de 16 variants genètiques, anomenades polimorfismes d’un sol nucleòtid (SNP, per les seves sigles en anglès), potencialment associades amb manifestacions de la malaltia més agressives o benignes.

Per validar l’associació d’aquestes variants genètiques amb el curs de la malaltia, es van avaluar en dos grups independents de pacients amb EM: el primer amb 194 pacients, 107 amb símptomes benignes i 87 amb símptomes agressius; el segon amb 257 pacients, dels quals 224 tenien símptomes benignes i 33 agressius.

 

A partir d’aquests estudis, es van validar dues variants genètiques associades al curs de l’esclerosi múltiple: la rs28469012 i la rs10894768. La primera es troba al gen CPXM2 (carboxipeptidasa X, família M14, membre 2) i es va associar amb un curs de malaltia agressiu. La segona correspon al gen IGSF9B (membre de la superfamília d’immunoglobulines 9B) i es va vincular amb una manifestació benigna de l’EM.

A més, una altra variació genètica anomenada rs10423927, que es troba en el gen NLRP9 (domini pirina de la família NLR), va mostrar una tendència (estadísticament no significativa) a associar-se a un curs benigne de l’EM.

 

Per explorar si aquestes variants genètiques podrien exercir funcions específiques en la formació de lesions en el sistema nerviós central (SNC; medul·la espinal i encèfal), els investigadors van estudiar l’expressió de les proteïnes corresponents als tres gens en el teixit cerebral dels pacients.

Específicament, van observar l’expressió de les proteïnes IGSF9B, CPXM2 i NLRP9 en lesions cròniques actives de mostres de cervell de quatre pacients amb esclerosi múltiple.

Les proteïnes IGSF9B estaven presents en els astròcits (cèl·lules en forma d’estrella que proporcionen nutrients, suport i protecció al sistema nerviós central) i macròfags / cèl·lules microglials, un tipus de cèl·lula immune present en el cervell i la medul·la espinal. Mentre que les proteïnes CPXM2 i NLRP9 estaven restringides a macròfags cerebrals / microglia.

Se sap que els gens IGSF9B i CPXM2 tenen un paper en la integritat de les sinapsis (o espai de comunicació entre les neurones), la qual cosa dóna suport a la necessitat d’estudis addicionals “per explorar a nivell del SNC les possibles conseqüències funcionals dels polimorfismes descrits associats al curs de l’EM “, van escriure els investigadors.

Van arribar a la conclusió que “les variants genètiques ubicades a CPXM2, IGSF9B i NLRP9 tenen el potencial de modular el curs de la malaltia en pacients amb EM”. A més, l’equip investigador creu que aquestes variants genètiques “poden ser usades com a biomarcadors d’activitat de la malaltia per identificar els pacients amb cursos divergents de la malaltia”.

 


 

Font orginal d’informació: New Genetic Variants Linked to Aggressive or Benign MS Disease Course, Study Shows_MS News Today

Notícia relacionada: Se ha demostrado que los genes influyen en el desarrollo de la enfermedad en la EM, MS International Federation

Informació addicional: Terapia génica para la Esclerosis Múltiple